医用PVC材料中DEHP增塑剂的最新进展

SpecialChem     Don Rosato

介   绍

聚氯乙烯（PVC）类材料在医疗设备中有着广泛的应用，主要原因在于聚氯乙烯类材料本身具有良好的物理性质。具体而言，这些物理性质包括：PVC材料制造的方便性、以及这类材料与静脉（intravenous ，IV）注射液和血液之间良好的相容性。在医疗护理方面（例如：静脉注射血液袋、静脉注射管、人工肾结缔组织导管、鼓泡型氧合器、以及灌肠剂引流袋和导尿引流袋）通常所使用的PVC类产品中都含有邻苯二甲酸二己酯（DEHP）增塑剂。邻苯二甲酸二己酯的作用在于增加了PVC产品的弹性。DEHP，作为最经济有效并且广泛使用的增塑剂之一，它的作用在于使PVC具有柔软性和易弯曲性。自从在1950年将DEHP增塑剂投放到医药应用领域中以后，DEHP就成为了其他多种医疗设备中所主要使用的增塑剂。使用DEHP增塑剂的医疗设备包括：心导管、气管插管、以及某些植入型心脏瓣膜及设备。

PVC袋以及PVC管的多种医疗用途   [来自: Naniwa Rubber & Plastics, Japan]

使用增塑聚氯乙烯（Plasticized PVC）所制成的医疗产品最初是用来替代天然橡胶和玻璃在医疗设备中的使用。替代的原因在于：增塑聚氯乙烯类材料具有更易杀菌、更加透明的特点，并且具有更好的化学稳定性和经济有效性。增塑聚氯乙烯类产品使用方便，并且由于其自身具有柔软性和弹性，因而可以避免对病人敏感的组织造成损伤并避免使病人产生不舒适感。更进一步而言，增塑聚氯乙烯类产品可以通过有效防止血液凝结而改善全血的收集，并且扩大了血液处理的可选择范围。

医疗用管和导尿管    [来自: Teknor Apex 公司]

可消毒型增塑聚氯乙烯医用管和导尿管不会发生“打结”现象，因此可以确保流体发生不间断的流动。这一特点不论在婴儿救治方面还是心内手术病人救治方面都显得非常重要。增塑聚氯乙烯（plasticized PVC）的透明性还可以减少失误的发生，当流体流动减慢或者流动受阻时，医护人员可以迅速发现并进行处理。与此同时，增塑聚氯乙烯管的内表面光滑，可以防止血液凝结或者发生其他破坏。另外，标签也可以直接印刷在增塑聚氯乙烯表面而不会发生磨损，从而使增塑聚氯乙烯具有了额外的安全特色。

问题所在

增塑剂的作用在于：增加聚合物的柔性、伸长率或处理（加工）的方便性。纯PVC材料的硬度、柔性等固有性质都可以通过增塑剂的添加而得到改进。各种各样的增塑剂都可以使PVC变得柔软，然而最常用的增塑剂为邻苯二甲酸酯。DEHP（也常常被称作邻苯二甲酸二己酯或DOP）是一种由2-乙基己醇和邻苯二甲酸酐反应生成的邻苯二甲酸酯类化合物。

邻苯二甲酸二己酯 (DEHP)分子式

即使DEHP对健康的影响已经受到了人们的怀疑，但是DEHP仍然是PVC类医疗和外科产品中所选择使用的增塑剂之一，这主要是由于考虑到了DEHP本身的增塑性能和成本。由于在PVC中所使用的DEHP和其他邻苯二甲酸酯类增塑剂并不是以共价键的形式与聚合物进行连接的，因而在一定的媒介接触条件下增塑剂可以发生浸出现象。邻苯二甲酸酯增塑剂在水中是不溶的，但是可以很容易地与血浆、唾液等有机溶剂混合；这就可能导致病人在常规的医疗步骤中（例如输血、使用呼吸管或者导尿管的过程中）摄入或者吸收一定量的邻苯二甲酸酯增塑剂。然而一旦产生邻苯二甲酸酯增塑剂的吸收，通常认为这些增塑剂会被贮藏在脂肪组织中并且会产生畸形。机体代谢已摄取或吸收的邻苯二甲酸酯的能力还没有被很好地了解。人们怀疑DEHP会造成内分泌的紊乱，影响生殖系统的健康，并且与男性生殖道异常具有一定的关系。

IV 医疗用管中可能含有邻苯二甲酸酯 [来自: PlastiSource]

近来，关于邻苯二甲酸酯向PVC表面浸出并且进入人体的风险已经引起了人们越来越多的争论。尽管这些化学物质对人体的伤害还不明确，但是其他多种增塑剂的相关研究已经显示出了多种不同的结果。DEHP是一种使用最为广泛的邻苯二甲酸酯类化合物，会对实验动物产生包括活性有机体的致癌效应在内的一系列消极的影响。与生殖风险相关的安全问题已经在高度直接或间接暴露在这类材料中的病人群中表现出来。这些病人群体具体而言包括：接触DEHP的婴儿、幼儿、孕妇以及哺乳期妇女。

新生婴儿护理中所用的无邻苯二甲酸酯管和手套               [来自:Kaiser Permanente]

法  规

上个月加利福尼亚签署了两条在所有州适用的、使用范围最广泛的法律，目的在于评估、标注、以及禁止潜在的与癌症、荷尔蒙紊乱相关以及会对人类健康产生其他毒性作用的工业化学物质。这些新的法律取代了原有的产品―副产品方法，覆盖了现在所使用的80，000种化学物质，并且首先主要集中在最具危险性并且最广泛使用的物质上，在这些物质浸出到大气、水或者人类皮肤之前的生产阶段就对其进行控制。AB1879法案要求：在2011年1月1日前所采用的规章要建立对产品材料识别并将其作为化学物进行排序的过程。SB509法案要求建立起一个毒物信息交流中心，用来在2011年1月1日以前收集、保存和发送详细而准确的有害化学物质的特性信息以及环境和毒物学的终端数据。

去年，欧盟新兴及新鉴定健康风险科学委员会（Scientific Committee on Emerging and Newly-Identified Health Risks，SCENIHR）发表了一篇题为“含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑剂的医疗设备对于新生婴儿的安全性及其他潜在风险”的报道。 MHRA（英国药品和健康产品管理局）对SCENIHR的报告进行了调查，并且得出结论：在关于医疗设备中DEHP的规章方面不需要使用额外的控制措施来协助弱化含DEHP的增塑聚氯乙烯在医疗设备中的使用。医疗设备指令提供了足够多的替代选择材料，因此一旦任意一种材料被证实具有毒性危害时，就可以尽快地用可选的具有更好的风险-优点平衡的替代材料进行取代。由于尚无新的证据表明含有DEHP增塑剂的医疗设备会对人类产生不可接受的健康风险，并且考虑到含有DEHP增塑剂的PVC类医疗设备所具有的已经证明的临床优势，将DEHP增塑剂用别的增塑剂进行替代的考虑还为时尚早。

替代增塑剂

在医疗设备领域中，最广泛使用的DEHP的替代增塑剂包括：偏苯三甲酸三异辛酯（trioctyl trimellitate，TOTM）、己二酸二辛酯（di (2-ethylhexyl) adipate，DEHA）、丁酰柠檬酸三正己酯（butyryl trihexyl citrate ，BTHC）。二（异壬基）环己胺-1，2-乙二酸酯（Di (isononyl) cyclohexane-1,2-dicarboxylate ，DINCH)和邻苯二甲酸二异壬酯（di isononyl phthalate，DINP）也有可能作为DEHP增塑剂的替代品。

针对板材、袋子和管材应用的重要技术标准包括：低温条件下的柔性，与PVC的相容性，可消毒性，以及增塑剂在加工或使用过程中的损失量。另外，弹性恢复力是管材应用领域中的一个重要参数。表5表示了一些使用天然纤维增强的日用热塑性塑料和热固性化合物的例子。我们注意到在测试实验中由于成分的不同，因而材料相应地具有一定的拉伸强度和弯曲强度以及数据分布。

• TOTM：在医疗设备行业中，TOTM主要用在血液和袋装输液装置中。TOTM在低温条件下的柔性不及DEHP。
• DEHA: 是一种用在贮存冷冻药液的材料中的有用的增塑剂。然而DEHA与PVC的相容性要次于DEHP，并且在加工处理方面也稍稍难于DEHP。
• BTHC: 这种增塑剂是特别为医用物品而设计的，尤其是将其应用在血液贮藏袋中。然而无法对其进行蒸汽消毒。
• DINP: 现在主要用作医疗管制设备中的增塑剂，在耐蒸汽消毒方面优于DEHP。
• DINCH: 是邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）相应的氢化产物。

尽管DINP和DEHA存在一些问题，但是这些材料在致癌性和生殖毒性方面的表现均优于DEHP。然而，这些物质在健康护理行业被接受的程度却是缓慢的，部分原因在于缺乏这些替代增塑剂和其代谢产物在健康作用方面的实际信息。

“Superkleen”专业乙烯基类化合物是在技术方面获得改进的新一代特殊材料。这类“Superkleen”专业乙烯基化合物配方是由经过FDA认证的不含DEHP、不含邻苯二甲酸酯的增塑剂体系形成的。这类化合物使用了柠檬酸盐类增塑剂。这类ATC-IV Alpha添加剂包装采用的是一类天然生成的三元单羟基酸类衍生物。据生产厂商讲，这类增塑剂可以用在医疗设备成型、婴儿玩具成型以及其他需要对成型进行控制的产品中。这些无嗅无味，具有生物相容性且具有伽马辐射稳定性的化合物满足了USP Class VI和WI-38生物测试的要求。该类化合物的硬度在55-95A之间，功能性与传统的乙烯基类产品相当，并具有相似的成型加工过程。

今年年初，Geon HC乙烯基类化合物被引进了健康护理行业。这类乙烯基类材料不含邻苯二甲酸酯，具有耐伽马辐射和耐环氧乙烷（EtO）消毒性，在较宽的硬度范围内具有灵活的注射成型和挤出成型特性。这些化合物的邵尔硬度值较低，仅为60。这一几近严格的级别使得大部分化合物满足了USP Class 6标准和FDA的相关要求。

用于健康护理行业的乙烯基类化合物              [来自: PolyOne 公司]

替代材料

现在，不但可以得到本身具有弹性的材料，还可以得到不经过增塑就可具有和DEHP/PVC类材料相同功能的材料。新近引入的Versaflex CL E95，不含邻苯二甲酸酯，并且满足了透明性、可消毒性和低提取性的市场设计要求。Versaflex CL E95是一种热塑性弹性体（thermoplastic elastomer，TPE），目的在于消除材料对于增塑剂的需要。新近经过FDA认证的TPE材料具有伽马辐射稳定性和高压消毒稳定性，并且与竞争性产品相比，具有出众的透明性、较低的硬度以及优异的低温弹性方面之间独特的平衡。这类材料的目标应用领域包括：医疗用管、药品贮藏和传输、面罩、以及婴儿护理产品。

用在医疗设备中的不含邻苯二甲酸酯的TPE材料 [来自：LS Corporation]

其他可以在医疗设备中替代DEHP/PVC的材料包括：乙烯醋酸乙烯酯共聚物（ethyl vinyl acetate，EVA）、聚烯烃（PE、PP）、聚氨酯、硅树脂、TPU以及这些材料的共混物和多层复合材料。针对这些材料，关键需要考虑到的是它们在医用条件下的保质期，即这些材料在保持柔韧性且不浸出有害化学物质的能力。用在医用管材中的材料必须能够多种要求，具体而言包括：具有薄的内壁、坚固耐用且摩擦系数低、具有高的耐化学腐蚀性和耐温度变化性。它们还必须具有与医疗设备中的其他组成部分的可焊性。

乙烯醋酸乙烯酯共聚物（ethyl vinyl acetate，EVA）：是一种多年来在医用膜领域中所使用的共聚混合物。具体的应用包括：用在肠外和肠内溶液用膜以及将药品按照一定要求混合的应用中。

• 聚乙烯：是一种在医疗设备中广泛使用的稳定聚合物。由于聚乙烯具有柔性、透明性和韧性，在医疗管材中有着尤其广泛的应用。PE质量小于PVC，并且也相对便宜和易于成型。然而PE的透明性和柔性要低于PVC材料。
• 硅树脂：是一种本身具有半透明性、无嗅无味的合成橡胶。硅树脂具有生物惰性，而其本身所具有的光滑性和弹性使得其在医疗方面的应用变得简单易行。传统的硅橡胶可以具有相当高的极限伸长率，但是拉伸强度却比较低或者只能达到一般水平。因此，绝大多数医用硅橡胶的韧性都不是特别高。
• 热塑性聚氨酯（Thermoplastic polyurethane ，TPU）：通过将乙醇和二异氰酸酯或聚异氰酸酯反应而制得。传统的TPU材料具有优异的物理性能，不但具有高的伸长率还具有高的拉伸强度，因而可以形成韧性弹性体。

一般而言，这些材料表现出了与DEHP/PVC相当的或者高于DEHP/PVC材料的性能、环境以及人类健康方面的优点。然而，这些材料的成本有高于 DEHP/PVC材料的成本的趋势。另外，EVA和聚烯烃的气体渗透性以及硅树脂和TPU的可制造性要差于DEHP/PVC材料。TPU材料的生产引起了人们对于环境和人类健康的关注，从这个角度考虑，将不利于TPU材料用作DEHP/PVC材料的替代物。

相关供应商和贸易机构

结 论

PVC在各种各样的医疗产品中有着悠久的使用历史。PVC在医疗产品中的应用包括输液袋和导尿管等等。这些医疗设备经过了世界范围内包括FDA在内的无数政府机构和独立健康机构的严格的监管审查。在过去40多年的使用过程当中，这些材料的安全性已经经过了50亿到70亿急性接触住院天数以及10亿到20亿慢性接触住院天数的证明，并没有发现PVC类材料具有任何反作用。可替代材料能够有效取代DEHP（或含DEHP的PVC）的程度还需要在当今使用的广泛的范围内进行测试。这些可替代材料还必须进行毒物学和具体特定的使用领域可接受的安全标准的评估，并且要具有与原来使用材料相当的安全程度。病人的安全性、功能的有效性、成本的经济性以及规章的遵从性将会对未来医疗设备材料的选择及其优先性产生指导性作用。
 

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